맞춤형 의료 시대를 향한 탐구

인간 게놈 프로젝트는 우리의 DNA에 맞춘 맞춤형 의학으로 이어지기로 되어 있었습니다. 드디어 일어나고 있지만 누구도 상상할 수 없었던 것보다 더 어렵다는 것이 증명되고 있습니다.

 

2017년 초, Timothy Yu라는 Boston Children's Hospital의 신경과 전문의는 그의 인생에서 가장 야심 찬 프로젝트에 착수했습니다. 바로 볓 달이라는 기간 내에 죽어가는 어린이를 위한 실험적 약물을 설계하고 합성하는 것이었습니다.

 

몇 주 전에 Yu는 Julia Vitarello라는 여성으로부터 페이스북에 간절한 간청을 전달 받았습니다. 당시 겨우 5살이었던 그녀의 딸 Mila는 파킨슨병, 치매, 간질의 증상이 결합된 희귀하지만 파괴적인 신경퇴행성 장애인 바텐병 진단을 받았습니다. 설상가상으로 밀라의 바텐병 형태는 독특한 유전자 돌연변이에 의해 유발되었으며, 이는 기존의 실험적 치료법이 효고가 없다는 것을 의미합니다.

 

비타렐로는 딸의 운명을 받아들이기 보다 활동가가 되어 딸의 이름으로 재단을 세웠다. 크라우드 펀딩을 통해 그녀는 새로움 유전자 치료법에 자금을 지원하기 위해 300만 달러(240만 파운드) 이상을 모금했습니다. 이것은 궁극적으로 그녀를 Yu로 이끌었습니다.

 

원인이 되는 돌연변이를 식별하기 위해 밀라의 게놈을 시퀀싱한 후 Yu는 안티센스 올리고 뉴클레오타이드라는 약물 개발을 제안했습니다. 이 상대적으로 새로운 치료 접근법은 최근 척수성 근위축증이라는 또 다른 희귀 질환에 대한 치료법을 만드는 데 사용되었습니다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 돌연변이된 DNA에 의해 생성된 분자에 결합하여 작동하여 그 행동을 수정합니다. 하지만 이 경우에는 다를 것이다. Yu는 밀라만을 위해 설계된 맞춤형 안티센스 올리고뉴클레오디드를 만들었습니다.

 

당시에는 시도된 것 중 가장 대담한 약물 개발 일정이었습니다. 새로운 약물을 합성하는 데는 일반적으로 몇 달이 아닌 몇 년이 걸립니다. 그러나 2017년 겨울에 milasen이라는 약이 준비 되었습니다.

 

비타렐로는 미국 콜로라도에 있는 자신의 집에서 BBC 와의 인터뷰에서 내 딸이 개인 맞춤형 약을 받는 첫 번째 사람이 되도록 하지 않았다고 말했다. 나는 우리가 그녀의 질병을 유발하는 돌연변이를 찾을 수 있기를 바랐지만 Tim Yu가 밀라를 위해 개발한 약인 milasen은 가능한 것을 보여주었습니다. 우리는 질병의 근본적인 유전적 원인을 찾은 다음 밀라가 약을 받기 시작한 후에야 그것이 얼마나 큰 일인지 진정으로 이해하기 시작했습니다.

 

그 후 4년 동안 치료는 밀라의 상태가 진행되는 것을 막고 삶의 질을 향상하는 데 도움이 되었습니다. 비타렐로는 그녀의 다리가 더 강해져서 내 도움으로 계단을 오를 수 있었습니다.라고 말했습니다. 그녀는 책과 노래에 나오는 재미있는 것들을 보고 웃었습니다. 그녀는 사람들이 재채기를 해도 재미있었어요

 

불행히도 너무 늦게 왔습니다. 이미 진행된 단계에 있는 질병이 결국 재발했습니다. 밀라는 2021년 2월 11일 10세의 나이로 사망했습니다.

 

그녀의 어머니는 여전히 손실과 씨름하고 있습니다. 아직 말을 할 수 있고 발작을 일으키지 않았을 때 두 달 전에 약을 받기 시작했다면 어떨까요? 만약 그녀 각 2년 전에 또는 태어날 때부터 약을 받았다면요? 정말 힘든 날이 있습니다. 갑자기 찾아옵니다. 파도에

 

그러나 2년 후 밀라의 이야기는 고유한 유산을 생성하기 시작했습니다. 당시 그녀의 어머니에게 알려지지 않은 milasen의 발달은 전 세계의 유전학자들이 뒤따랐습니다. 그들은 그것을 유전체 중심의 맞춤 의학이 희귀 질환을 다루는 데 어떻게 사용될 수 있는지를 보여주는 획기적인 사례로 보았습니다. 영국 보건부가 운영하는 Genomics England의 최고 의료 책임자이자 런던에 있는 Great Ormond Street 병원의 컨설턴트인 Richard Scott은 이 이야기는 가능한 일에 대한 정말 강력한 예입니다라고 말합니다. 

 

밀라의 이야기는 맞춤형 의료의 가능성과 그에 따른 좌절감을 모두 보여줍니다. 이론적으로 개인의 유전적 구성을 표적으로 하는 치료법은 더 효과적이고 부작용이 더 적어야 합니다. 그러나 실제로 개인 맞춤형 의료는 종종 불규칙하고 비용이 많이 들며 더 간단한 설루션이 있는 경우가 많습니다. 또한 사람들은 게놈 데이터로 정부와 기업을 신뢰해야 하는 반면, 의약품을 둘러싼 규제 환경은 한 사람만을 위해 설계된 치료법에 대처할 수 있는 장비가 부족합니다. 국제 승인에 필요한 안전성 및 효능 데이터를 얻으려면 일반적으로 수천 명이 아닌 수백 명이 참여하는 임상 시험이 필요합니다.

 

그럼에도 불구하고 연구자들은 여전히 노려하고 있으며 이제 진정한 진전이 있는 것 같습니다.

 

올해 후반에 영국의 100,000명의 건강한 아기들은 신생아 유전체 프로그램이라고 하는 Gemonics England에서 만든 획기적인 실험의 일환으로 전체 DNA염기 서열을 분석하게 됩니다. 목표는 200개의 희귀하지만 치료 가능한 유전병을 선별하는 것입니다. 현재 신생아에게 제공되는 발뒤꿈치 혈액 검사에서 크게 발전한 것으로, 9개만 검사합니다. 피해 가족이 신속한 진단을 받을 수 있도록 해야 합니다. 그러면 약물에서 특수 식이요법에 이르기까지 다양한 치료가 신속하게 시작될 수 있습니다. 뉴욕시에서 유사한 프로젝트가 이미 진행 중이며, 부모의 희망에 따라 약 160~260가지 질병에 대해 아기를 선별합니다.

 

200가지 질병은 개별적으로는 드물지만 전체적으로는 200명의 어린이 중 한 명에 영향을 미친다고 Scott는 말합니다. 많은 사람들이 들어보지 못한 상황이지만 개별 가족에게 미치는 영향은 엄청납니다.

 

이러한 종류의 게놈 감시는 유전자 편집 및 기타 새로운 치료 옵션의 발전과 함께 발생하여 모든 종류의 유전 질환을 관리하거나 치료할 가능성을 향상합니다. 최근 혈우병 B에 대한 최초의 유전자 요법이 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았으며 겸상 적혈구 질환에 대한 크리스퍼 유전자 편집의 사용에 대한 임상 시험이 진행 중입니다.

 

이러한 기술이 발전함에 따라 Yu 박사가 개척한 희귀병 어린이를 위한 맞춤형 치료를 제공하는 것이 점점 더 가능해질 것입니다. 단일 유전자 돌연변이로 인해 발생하는 희귀 질환은 최소 7,000개 이상이며, 대부분은 유아기에 발생합니다. 따라서 Scott은 훨씬 더 많은 신생아 선별 검사를 예측합니다. 변화와 지식의 속도에 따라 향후 10년 동안 의미 있는 개입이 있다고 진정으로 확신할 수 있는 드문 조건의 수가 크게 바뀔 것으로 예상합니다.라고 그는 말합니다.

 

밀라의 어머니도 이러한 의학의 변화를 가속화하기 위해 싸움에 몸을 던졌습니다. 밀라의 침실에 있는 컴퓨터에서 일하면서 비타렐로는 딸의 치료가 다른 희귀 질환을 앓는 사람들을 도울 수 있도록 진전을 이루기를 바라며 전 세계의 과학자, 규제 기관 및 제약회사와 이야기하는데 시간을 보냅니다.

 

전 세계적으로 희귀 질환을 앓고 있는 사람은 약 4억 명입니다.라고 그녀는 말합니다. 그중 절반은 어린이이고 그중 6천만 명이 5세가 되기 전에 사망할 것입니다. 그래서 저는 밤을 세게 됩니다. 소리 없는 전염병입니다. 많은 사람들이 milasen이 일종의 일회성이라고 생각했지만, 우리는 현재 상황에 있습니다. 개인화되고 프로그래밍 가능한 의약품이 이제 가능한 지점입니다. 기술과 과학이 있으며 사람들이 예상했던 것보다 훨씬 빠르게 일어나고 있습니다.

 

예를 들어 게놈 시퀀싱은 영국 전역에서 암 진단을 받은 모든 어린이를 위한 표준 관행이 될 가능성이 높다고 소아 종양학자이자 영국 케임브리지 대학의 교수인 매튜 머레이(Matthew Murray)는 말합니다. 여기 East Genonics Laboratory Hub에서 우리는 일상적으로 이것을 표준 치료로 제공하고 있습니다.라고 그는 말합니다. 우리는 가능한 많은 어린이들이 혜택을 받을 수 있도록 향후 몇 년 동안 더 널리 제공될 것으로 예상합니다.

 

비타렐로와 이 분야에서 일하는 많은 과학자들은 의사들이 궁극적으로 특정 유전적 구성에 따라 개별 환자에게 프로그래밍할 수 있는 다양한 치료법의 도구 상자를 가지게 될 세상을 보고 있습니다.

 

이것이 20년 전 인간게놈프로젝트가 처음 완성되었을 때 상상했던 미래입니다. 모두를 위한 맞춤형 의료의 새로운 시대를 열 것으로 기대되었습니다. 이것은 2003년에 만만치 않은 거리에 있는 것처럼 보였습니다. 그러나 그중 일부는 이제 마침내 결실을 맺고 있지만 유전체학 선구자들이 상상했던 것처럼 간단하지는 않았습니다.

 

약물과 DNA일치

맞춤 의학이 다루어야 할 한 가지 문제는 약물에 대한 사람들의 다양한 반응이었습니다. 예를 들어 코데인은 일반적으로 사용되는 진통제로 매년 전 세계 수백만 명의 사람들에게 처방되고 판매됩니다. 유전적 변이로 인해 표준 일일 복용량은 백인 인구의 약 7-10% 기타 인종 그룹의 1-3%에서는 전혀 효과가 없습니다.

 

이것은 놀랍게도 일반적입니다. 게놈에 따라 많은 약물에 다르게 반응합니다. 예를 들어 어떤 사람들은 약물을 너무 빨리 흡수합니다. 즉, 어떤 이점을 경험하려면 더 많은 용량이 필요합니다. 다른 사람들은 너무 느리게 처리하여 부작용을 일으킵니다. 2월에 발표된 7,000명을 대상으로 한 연구에 따르면 특정 약물의 복용량이 DNA에 맞춰졌을 때 부작용이 훨씬 적었습니다. 

 

PharmGKB 데이터베이스에 따르면 현재 34가지 약물에 대한 반응이 유전학의 영향을 받는다는 구체적인 증거가 있습니다. 그런 나이 정보는 의료 행위에 거의 영향을 미치지 않았습니다. 화학 요법 DPYD 및 HIV약물 Abacavir를 포함하여 약물 유전학 검사가 일상적으로 제공되는 소수의 사례가 있습니다.

 

영국 유니버시티 칼리지 런던(University College London)의 유전역학 교수인 아룬 힝 고라니(Aroon Hingorani)는 약물유전학 검사가 더 널리 시행되지 않은 데는 여러 가지 이유가 있다고 말합니다. 의사와 간호사는 검사 결과를 해석하는 방법에 대한 교육이 필요합니다. 인종 그룹 간의 유전적 변이에 대한 충분한 정보를 얻으려면 더 많은 연구가 수행되어야 합니다. 마지막으로 항상 실용적인 것은 아닙니다. 추가 검사에는 시간이 걸리고 환자는 때때로 즉각적인 치료가 필요합니다.

 

돈도 요인입니다. 전 세계 의료 서비스가 재정적인 압박을 받고 있는 상황에서 특정 약물에 대한 약리유전학적 검사가 환자에게 도움이 될 것이라는 점을 의심할 여지없이 입증해야 할 책임은 과학자들에게 있습니다. 힝 고라니는 새로운 테스트를 구현하는 것과 관련된 비용이 있습니다.라고 말합니다. 따라서 특정 유전적 변이가 신체의 약물 수준에 영향을 미친다는 것을 연구 환경에서 보여주는 것과 그것이 임상 결과에 중요한 영향을 미친다는 것을 보여주는 것 사이에는 차이가 있습니다. 기준이 더 높고 무작위 통제가 거의 없었습니다. 약물 유전학적 검사의 유용성을 살펴보는 임상시험

 

때로는 더 넓은 치료범위가 있는 신약으로 전환하는 것이 더 간단합니다. 즉, 혈중 농도의 작은 변동이 신체에 미치는 영향이 적다는 의미입니다. 예를 들어 임상 시험에서 사람들은 와파린이라는 항응고제에 다르게 반응하여 그 효능과 안전성에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.라고 힝 고라니는 말합니다. 그러나 그때 그다지 다양하지 않은 새로운 종류의 항응고제가 등장했고 세상은 계속 발전했습니다.

 

완전히 맞춤화된 의약품은 아마도 많은 질병에도 필요하지 않을 것입니다.

 

대신, 의료계는 주로 유전학을 사용하여 힝 고라니가 비인격화된 의약품이라고 부르는 것을 개발하는 데 집중했습니다. 이것은 악성 유전자 변이체를 사용하여 질병의 생물학에 대해 더 많이 이해하고 우리 모두를 돕는 약물을 개발하는 것을 수반합니다.

 

이 접근 방식은 임상 시험의 악명 높은 성공률을 개선하기 위해 제약 산업에서 채택되었습니다. 이미 대규모 게놈 연구를 통해 더 나은 표적이 확인되었습니다. 여기에는 제기될 때 심장질환의 위험을 높이는 단백질 지단백질(a)과 콜레스테롤을 조절하는 유전자 PCSK9가 포함됩니다. 그들은 Amgen과 Novartis의 Inclisiran과 같은 새로운 약물 후보를 산출했습니다.

 

그러나 맞춤형 의료가 실제로 틈새시장을 찾을 수 있는 한 가지 영역은 급성 심부전과 같은 희귀한 취약성을 선별하는 것입니다. 갑작스러운 심장 마비는 종종 진단되지 않은 심장 상태로 인해 미국에서 최대 400,000명의 사망을 초래합니다. 그중 하나가 심장 근육 질환의 전문 용어인 심근병증으로 특히 운동 중 돌연사를 일으킬 수 있어 두려운 질환입니다.

 

일부 사람들이 취약한 이유에 대한 단서가 있습니다. 남아프리카 공화국의 심장병 전문의는 비정상적인 구조와 기능으로 심장이 발달하게 하는 CDH2라는 유전자의 돌연변이를 확인했습니다.

 

Dhavendra Kumar는 런던 St Bart's Hospital의 컨설턴트 임상 유전학자이며 Genomic Medicine Foindation이라는 비영리 단체를 운영하고 있습니다. 그는 특히 심장병 가족력이 있는 젊은이들에게서 위험에 처한 사람들을 발견하기 위해 더 많은 검사를 추진하고 있습니다.

 

이러한 갑작스러운 심장 질환을 경험하는 사람들은 신체적으로 매우 활동적인 경향이 있습니다.라고 쿠마는 말합니다. 가족 중에 유전적 이상이 있다는 것을 안다면 우리는 그들을 테스트하고 잠재적으로 그들에게 유전 상담을 제공할 수 있습니다. 맞춤형 의학의 또 다른 주요 희망은 암 치료를 개선할 수 있다는 것입니다. 게놈 시퀀싱 회사인 Pacific Bioscience의 부사장 겸 총책임자인 Neil Ward는 암을 오작동하는 유전학의 질병이라고 설명합니다. 즉, 종양 내의 돌연변이 조합이 이를 근절하는 열쇠를 쥐고 있다는 의미입니다.

 

이미 알려진 유전적 하위 유형을 가진 환자를 대상으로 하는 맞춤 의약품이 일부 암에서 차이를 만들었습니다 PIK3 CA 유전자에 돌연변이가 있는 진행성 유방암 여성은 화학 요법에 대한 내성이 더 큽니다. 현재 의사들은 호르몬 치료와 함께 PI3K 억제제라는 특정 약물을 처방합니다. 이것은 적어도 일시적으로 질병을 안정시키는 것으로 나타났습니다. 유전자 표적 약물은 비소세포폐암에도 사용되며 궁극적으로 유전자 치료가 도움이 될 수 있습니다.

 

Ward에게 이것은 시작에 불과합니다. 많은 현대 치료법이 질병을 치료하지 않고 수명을 몇 달만 연장하는 이유는 종양의 많은 부분을 치료하지만 전체는 치료하지 않기 때문입니다.라고 그는 말합니다. 앞으로 나아갈 길은 각각 종양의 돌연변이 가계도의 서로 다른 기지에 맞춰진 치료법의 조합을 사용하는 유전적 구조에 기반한 시험입니다.

 

mRNA의 약속

아마도 가장 흥미로운 유전자 기반 암 치료제는 BioNTech, Moderna 및 CureVac과 같은 회사가 개척한 메신저 RNA(mRNA) 백신 일 것입니다. 현재 흑색종, 난소암, 두경부암, 결장직장암, 폐암, 췌장암을 포함한 다양한 암 유형에 대해 mRNA백신을 테스트하는 임상 시험이 진행되고 있습니다. 이들은 한 환자의 DNA에 완전히 맞춰진 최초의 암 치료법입니다.

 

모든 환자는 다른 종양 항원을 가지고 있습니다.라고 그의 아내 Ozlem Tureci와 함께 BioNTech를 공동 설립한 동일 종양학자인 Ugur Sahin은 설명합니다. 암 백신이 작동하는 방식은 환자의 종양을 취하여 돌연변이를 식별하고 면역 반응을 유도할 수 있는 돌연변이를 선택한 다음 해당 환자만을 위해 설계된 백신을 만드는 것입니다. 대부분의 백신과는 다른 개념입니다. 오히려 치료입니다. 예방적 선택보다

 

mRNA 백신이 암 치료, 특히 진행된 형태의 질병에 대한 차세대 프런티어라는 희망이 있기 때문에 영국의 NHS(National Health Service)는 향후 7년 동안 개발을 가속화하기 위해 BioNTech와 획기적인 파트너십에 동의했습니다. mRNA백신이 표준 암 치료보다 일관되게 더 효과적인 것으로 판명된다면 맞춤형 의학의 분수령이 될 수 있습니다. 

 

그러나 그들은 또한 매우 비쌀 것입니다. 일부 암 전문가들은 게놈 표적이 항상 유용한 것으로 입증된 것은 아니기 때문에 mRAN백신이 모든 형태의 질병에 걸쳐 비용 가치가 있는지 의문을 제기합니다.

 

스톡홀름에 있는 카롤린스카 연구소의 유방암 병리학 교수인 Johan Hartman은 우리는 이미 암 환자의 게놈 시퀀싱에 많은 돈을 투자했으며 폐암에서 매우 중요한 것으로 나타났습니다. 그러나 우리는 임상 시험에서 다른 고형암 환자의 대부분이 광범위한 게놈 프로파일링의 이점을 가지고 있다는 것을 아직 보지 못했습니다.

 

경우에 따라 하느만은 종양을 유발하는 게놈이 아닐 수도 있다고 제안합니다. 대신 인공지능(AI)이 주도하는 고급 이미지 분석과 같은 다른 형태의 개인화를 고려해야 합니다. 그는 딥 러닝 모델을 사용하여 유방 종양 스캔에서 패턴을 찾고 최상의 치료법을 예측하는 Stratipath라는 스핀오프 회사를 공동 설립했습니다.

 

AI를 사용하여 치료를 개인화하는 것은 확장된 의료 시스템에 더 비용 효율적일 수 있습니다. 게놈 시퀀싱이 점점 저렴해지고 있지만 다른 비용이 있습니다. 질병에 대한 스크리닝은 소수의 사람들에게 혜택을 주기 위해 많은 건강한 개인의 게놈을 축적하는 것을 포함합니다. 

 

기금을 마련하기 위해 Ward는 공공 의료 시스템이 약물 개발 파이프라인을 지원하기 위해 더 많은 데이터를 축적하려는 제약 회사와 파트너십을 맺을 것이라고 예측합니다. 제약 업계는 해당 데이터 생성에 기꺼이 보조금을 지급할 것입니다.라고 그는 말합니다. 시간이 지남에 따라 해당 개인의 의료 기록에 대한 상호 액세스가 있는 한 약물 개발 프로세스가 현재보다 두 배 효율적이 될 수 있습니다.

 

이것은 맞춤형 의학의 마지막이자 가장 큰 문제인 윤리로 이어집니다. 사람의 DNA는 갑작스러운 심장마비나 소아 희귀병의 선별검사, 심지어 종양 분석에도 사용되는 지극히 개인적인 정보입니다. 환자의 건강을 보호자는 것과 프라이버시에 대한 권리 사이에는 균형을 맞춰야 합니다.

 

암환자의 경우 주장은 더 간단합니다. 그럼에도 불구하고 많은 사람들은 특히 부모의 동의가 필요한 신생아의 경우 주요 기업이 개인 데이터의 익명 버전에 액세스 할 수 있는 것에 대해 불편함을 느낄 수 있습니다.

 

이것이 신생아 게놈 프로그램의 주요 목표 중 하나가 대중의 수용을 모니터링하는 이유입니다. 대부분의 가족은 의료서비스를 개선할 수 있는 경우를 대비하여 자녀의 DNA를 의료서비스 데이터베이스에 수년간 보관하는 것을 기뻐합니까? 이러한 시스템은 이론적으로 종양 전문의가 백혈병 위험이 높은 돌연변이를 가지고 태어난 어린이를 식별하고 해당 데이터를 사용하여 표적치료를 제공하는 데 도움이 될 수 있습니다. 단, 부모님의 동의가 있을 경우에만 가능합니다.

 

프로그램을 통해 우리가 할 많은 작업은 데이터를 저장하고 보유하는 방법, 기대치, 데이터 사용 방법에 대한 결정에 사람들이 참여하도록 권한을 부여하는 방법에 대한 사람들의 태도를 이해하는 것입니다. Scott은 예를 들어, 어린이가 2~3년 후에 병에 걸리면 진단을 위해 더 빨리 액세스 할 수 있도록 데이터를 보유하는 것이 유용한지 또는 올바른 복용량을 예측하는 데 도움이 될 수 있는지 여부를 결정합니다. 훗날 특정 약을, 우리가 사람들에게 제공해야 하는 그런 종류의 것입니까? 그리고 그들은 그것에 대해 어떻게 생각합니까?

 

비타렐로는 의료전문가, 환자 및 건강 규체 기관이 이러한 종류의 치료법을 보는 방식에 몇 가지 중요한 변화가 필요하다고 생각합니다. 잠재적으로 약물을 테스트하는 방식에 대한 다른 접근 방식과 위험을 수용하려는 의지가 필요할 것입니다.

 

그 동의 밀라의 이야기 전개를 지켜본 과학자들은 보다 개인화된 치료를 가능하게 하는 데 필요한 기술을 계속 개발하고 있습니다. 비타렐로는 딸을 위한 이 유산에 대해 어떻게 생각합니까? 

 

저는 60세, 70세의 과학자들이 눈에 눈물을 글썽이며 일생 동안 이런 종류의 정밀 의학이 일어나고 있다는 것을 믿을 수 없다고 말했습니다.라고 그녀는 말합니다. 밀라가 사망한 후 많은 사람들이 연구실에서 작업하던 것을 변경했거나 회사를 차렸거나 누군가와 함께 일하기 위해 다른 나라고 이사했다고 연락했습니다. 밀라의 이야기

 

엄마로서 나는 항상 그녀가 인생에서 이렇게 큰 일을 할 것이라고 생각했습니다. 이렇게 될 줄은 몰랐습니다.

 

출처:BBC 뉴스